Ребоксетин (Reboxetinum)

Основные показания

В международной клинической практике (преимущественно в странах Европы) ребоксетин применяется при лечении следующих состояний:

• Большое депрессивное расстройство (БДР) — депрессивные эпизоды легкой, умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов. Препарат эффективен как для купирования острой фазы заболевания, так и для проведения длительной поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов.
• Депрессии с преобладанием апатии и заторможенности — благодаря выраженному норадренергическому компоненту действия препарат особенно показан пациентам с психомоторной адинамией, выраженной усталостью и снижением мотивации.

Примечание: В некоторых странах ребоксетин применялся при паническом расстройстве и депрессиях, резистентных к терапии СИОЗС, однако эти показания не входят в официальную инструкцию. Важно отметить, что крупные метаанализы (в частности, работа Cipriani et al., опубликованная в Lancet в 2009 году) показали, что ребоксетин по эффективности уступает большинству других антидепрессантов, что ограничивает его клиническое применение.

Краткая характеристика

Ребоксетин представляет собой синтетический антидепрессант, относящийся к классу селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (NRI). Он был синтезирован в 1980-х годах и стал первым препаратом данной группы, получившим широкое клиническое применение. Выпускается в форме капсул для перорального приема. Ребоксетин зарегистрирован в ряде стран Европы (Великобритания, Италия, Франция, Германия и др.), однако не получил одобрения Управления по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA).

Уникальной особенностью ребоксетина является его высокая селективность в отношении норадреналинового транспортёра (NET). В отличие от большинства современных антидепрессантов, ребоксетин практически не влияет на обратный захват серотонина и дофамина, что обусловливает его специфический клинический профиль. Препарат обладает выраженным активирующим (психостимулирующим) эффектом, что делает его особенно ценным при депрессиях с преобладанием заторможенности, апатии и психомоторной адинамии.

Препарат обычно назначают пациентам с депрессией, в клинической картине которой преобладают явления психомоторной заторможенности, утомляемости и когнитивных нарушений. Однако применение ребоксетина ограничено рядом побочных эффектов, характерных для норадренергических препаратов: сухость во рту, запоры, бессонница, тахикардия, задержка мочи и повышенное потоотделение. Кроме того, крупные метаанализы показали, что по общей эффективности и переносимости ребоксетин уступает большинству других антидепрессантов, что существенно ограничило его клиническое распространение.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Основной антидепрессивный эффект ребоксетина обусловлен мощным и селективным ингибированием обратного захвата нейромедиатора норадреналина в пресинаптических окончаниях нейронов центральной нервной системы. Препарат связывается с норадренелиновым транспортёром (NET), препятствуя обратному всасыванию норадреналина из синаптической щели. Это приводит к накоплению норадреналина в синапсах и усилению норадренергической передачи. Влияние на обратный захват серотонина и дофамина в терапевтических дозах клинически незначимо.

Фармакодинамика

Ребоксетин обладает минимальным сродством к мускариновым холинергическим, гистаминовым H1 и альфа1-адренергическим рецепторам, хотя блокада этих рецепторов все же наблюдается в клинически значимой степени. Этим объясняются такие побочные эффекты, как сухость во рту, запоры, тахикардия и задержка мочи, которые встречаются чаще, чем при приеме СИОЗС.

Клинический антидепрессивный эффект развивается постепенно, обычно через 2–4 недели от начала регулярного приема. Однако активирующий эффект может быть заметен уже в первые дни терапии. Ребоксетин метаболизируется в печени преимущественно с участием изофермента CYP3A4, в меньшей степени — CYP3A5/7. Препарат практически не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий по сравнению с некоторыми другими антидепрессантами. Выводится преимущественно почками (около 78% в виде метаболитов, менее 10% в неизмененном виде).

Основные терапевтические эффекты

• Антидепрессивный — улучшение настроения, снижение тоски, ангедонии, чувства вины и суицидальных мыслей.
• Психостимулирующий (активирующий) — выраженное повышение уровня энергии, мотивации и психомоторной активности за счет преобладающего норадренергического компонента действия.
• Прокогнитивный — улучшение концентрации внимания и скорости обработки информации, что связано с модуляцией норадренергической передачи в префронтальной коре.

Передозировка

Симптомы

Клиническая картина передозировки ребоксетином зависит от принятой дозы и наличия сопутствующих веществ. Наиболее характерные проявления включают:

• выраженную тахикардию и повышение артериального давления;
• тошноту, рвоту, сухость во рту;
• сонливость или, напротив, психомоторное возбуждение;
• тремор, миоклонус, повышение сухожильных рефлексов;
• в тяжелых случаях — судорожный синдром, спутанность сознания, угнетение сознания вплоть до комы;
• задержка мочи;
• редко — удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

Возможные последствия

Изолированная передозировка ребоксетином, как правило, имеет благоприятный прогноз и редко приводит к летальному исходу. Однако риск тяжелых осложнений многократно возрастает при комбинированной передозировке с алкоголем, ингибиторами МАО или другими психотропными препаратами.

Первая помощь

• Немедленно вызвать бригаду скорой медицинской помощи.
• Обеспечить проходимость дыхательных путей и контроль жизненно важных функций.
• При недавнем приеме (в течение 1–2 часов) допустимо промывание желудка и прием активированного угля.
• Категорически запрещено вызывать рвоту у пациентов с нарушенным сознанием из-за высокого риска аспирации рвотных масс.

Принципы лечения

Специфический антидот к ребоксетину не разработан. Терапия в условиях стационара носит симптоматический и поддерживающий характер: непрерывный мониторинг ЭКГ и гемодинамики, коррекция водно-электролитного баланса, купирование судорог бензодиазепинами. Гемодиализ неэффективен из-за большого объема распределения препарата и высокой степени его связывания с белками плазмы (около 97%).

Лекарственное взаимодействие

С другими лекарственными средствами

• Ингибиторы МАО (ИМАО) — абсолютная комбинационная противопоказанность. Совместный прием или назначение ребоксетина менее чем через 14 дней после отмены ИМАО (и наоборот) может спровоцировать тяжелый, потенциально летальный гипертензивный криз или серотониновый синдром.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, грейпфрутовый сок) — значительно замедляют метаболизм ребоксетина, повышая его концентрацию в крови и риск побочных эффектов. При одновременном применении может потребоваться снижение дозы ребоксетина.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) — ускоряют метаболизм ребоксетина, снижая его терапевтическую эффективность. Может потребоваться увеличение дозы.
• Препараты, повышающие артериальное давление (симпатомиметики, псевдоэфедрин) — ребоксетин может усиливать их прессорные эффекты, повышая риск артериальной гипертензии.
• Другие серотонинергические средства (триптаны, трамадол, литий) — хотя ребоксетин преимущественно норадренергический препарат, при комбинации с другими антидепрессантами сохраняется риск серотонинового синдрома.
• Антихолинергические средства — суммация побочных эффектов (выраженные запоры, задержка мочи, тахикардия).

С алкоголем

Совместный прием ребоксетина с этанолом категорически не рекомендуется. Алкоголь усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему, повышает риск когнитивных нарушений и психомоторной заторможенности. Кроме того, употребление алкоголя нивелирует терапевтический эффект антидепрессанта и может провоцировать ухудшение течения депрессии.

С БАДами

• Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — является индуктором CYP3A4 и обладает собственной серотонинергической активностью; совместный прием с ребоксетином снижает концентрацию препарата в крови и повышает риск серотонинового синдрома.
• 5-гидрокситриптофан (5-HTP) и L-триптофан — не рекомендуются из-за риска избыточной серотонинергической стимуляции при комбинации с другими антидепрессантами.

Перед началом приема любых биологически активных добавок на фоне терапии ребоксетином необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Итоги

Ребоксетин — хорошо изученный селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, занимающий особое место в психофармакологии благодаря своему специфическому норадренергическому профилю. Его выраженный активирующий и прокогнитивный эффекты делают препарат потенциально ценным инструментом при депрессиях с преобладанием психомоторной заторможенности, апатии и когнитивных нарушений. Отсутствие значимого влияния на систему цитохрома P450 обеспечивает относительно низкий риск лекарственных взаимодействий.

Вместе с тем, применение ребоксетина существенно ограничено данными крупных метаанализов, показавших его более низкую эффективность и переносимость по сравнению с большинством других антидепрессантов. Характерные для норадренергических препаратов побочные эффекты (сухость во рту, запоры, бессонница, тахикардия, задержка мочи) требуют тщательного отбора пациентов. В Российской Федерации ребоксетин на текущий момент не зарегистрирован, однако его фармакологические свойства хорошо изучены и представляют значительный интерес для понимания эволюции антидепрессивной терапии.