Протриптилин (Protriptylinum)

2. Основные показания

Протриптилин применяется при лечении следующих заболеваний и патологических состояний:

• Депрессивные состояния различной этиологии — депрессивные эпизоды легкой, умеренной и тяжелой степени, особенно сопровождающиеся выраженной психомоторной заторможенностью, апатией, адинамией, повышенной утомляемостью и гиперсомнией.
• Депрессии у пациентов с избыточной массой тела — препарат может вызывать умеренное снижение аппетита, что делает его предпочтительным выбором у пациентов с сопутствующим ожирением.
• Хронические болевые синдромы — нейропатическая боль, хроническая головная боль напряжения (off-label, в составе комплексной терапии).
• Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — в некоторых странах используется как препарат второй или третьей линии у детей и подростков с СДВГ, резистентных к стандартной терапии (off-label).
• Нарколепсия — применяется как вспомогательное средство для уменьшения дневной сонливости и катаплексии (off-label).

Примечание: В Российской Федерации протриптилин как самостоятельный лекарственный препарат в настоящее время не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) и не применяется в клинической практике. Информация о препарате приведена в справочных целях для ознакомления с международным опытом его использования. В странах Европы и США протриптилин зарегистрирован и применяется, хотя и значительно реже, чем другие ТЦА.

3. Краткая характеристика

Протриптилин представляет собой синтетический трициклический антидепрессант, относящийся к классу вторичных аминов. Препарат был синтезирован в 1960-х годах и является одним из старейших представителей своего класса. Выпускается в форме таблеток для перорального приема. Протриптилин занимает особое место среди ТЦА благодаря своему уникальному фармакологическому профилю.

Ключевой особенностью протриптилина является его выраженный активирующий (психостимулирующий) эффект, который является наиболее мощным среди всех трициклических антидепрессантов. В отличие от большинства ТЦА, протриптилин практически не обладает седативным действием и может вызывать бессонницу при приеме во второй половине дня. Это делает его особенно ценным при депрессиях с преобладанием заторможенности, апатии, гиперсомнии и повышенной утомляемости.

Препарат обычно назначают пациентам с так называемыми «белыми» или апатическими депрессиями, когда клиническая картина характеризуется выраженной психомоторной заторможенностью, отсутствием инициативы, замедленностью мышления и движений. Благодаря способности снижать аппетит, протриптилин также может быть полезен у пациентов с депрессией и сопутствующим ожирением. Однако препарат имеет все типичные для ТЦА побочные эффекты (антихолинергические, кардиотоксические) и требует тщательного медицинского контроля. Важной особенностью является очень длинный период полувыведения (до 198 часов), что обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови, но также замедляет достижение равновесной концентрации и удлиняет период выведения при отмене.

4. Фармакологическое действие

Механизм действия

Основной антидепрессивный эффект протриптилина обусловлен ингибированием обратного захвата нейромедиаторов серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях нейронов центральной нервной системы. Как и у других ТЦА вторичного амина, у протриптилина преобладает влияние на норадренергическую систему, что обеспечивает выраженный активирующий компонент действия. Влияние на обратный захват серотонина выражено в меньшей степени. В печени препарат метаболизируется с образованием активных метаболитов, однако его фармакокинетика изучена менее подробно по сравнению с другими ТЦА.

Фармакодинамика

Протриптилин, как и другие ТЦА, обладает рядом особенностей, формирующих его специфический профиль:

• Блокада мускариновых М-холинорецепторов выражена умеренно: сухость во рту, запоры и задержка мочи встречаются реже, чем при приеме амитриптилина, но все же присутствуют.
• Блокада гистаминовых H1-рецепторов выражена минимально, что обусловливает отсутствие седативного эффекта и меньшее влияние на массу тела по сравнению с третичными аминами.
• Блокада альфа-1-адренорецепторов выражена умеренно, ортостатическая гипотензия развивается реже, чем при приеме имипрамина, но все же возможна.
• Влияние на сердечную проводимость сохраняется, что требует контроля ЭКГ у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Клинический антидепрессивный эффект развивается постепенно, обычно через 2–4 недели от начала регулярного приема. Однако активирующий эффект может быть заметен уже в первые дни терапии. Важной особенностью является очень длинный период полувыведения (54–198 часов), что обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови при однократном или двукратном приеме в сутки, но также замедляет достижение равновесной концентрации (может потребоваться до 2–3 недель) и удлиняет период выведения при отмене препарата.

Основные терапевтические эффекты

• Антидепрессивный — улучшение настроения, снижение тоски, ангедонии, чувства вины и суицидальных мыслей.
• Психостимулирующий (активирующий) — выраженное повышение уровня энергии, мотивации и психомоторной активности за счет преобладающего норадренергического компонента действия. Это наиболее выраженный активирующий эффект среди всех ТЦА.
• Анорексигенный — умеренное снижение аппетита, что может способствовать снижению массы тела у пациентов с ожирением.
• Анальгетический — снижение интенсивности хронических болевых синдромов, в том числе нейропатической боли, за счет влияния на нисходящие ингибиторные болевые пути в спинном мозге.

5. Передозировка

Симптомы

Передозировка протриптилина представляет собой жизнеугрожающее состояние. Клиническая картина классически включает триаду симптомов:

• Кардиотоксичность: синусовая тахикардия, расширение комплекса QRS на ЭКГ, удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, атриовентрикулярные блокады, снижение артериального давления.
• Антихолинергический синдром: расширение зрачков (мидриаз), сухость кожи и слизистых оболочек, гипертермия, отсутствие перистальтики кишечника, острая задержка мочи.
• Угнетение центральной нервной системы: от выраженной сонливости и спутанности сознания до глубокой комы и угнетения дыхания; возможны генерализованные судороги.

Возможные последствия

Наиболее опасными осложнениями являются фатальные нарушения сердечного ритма (фибрилляция желудочков), судорожный статус и тяжелая дыхательная недостаточность. Риск летального исхода напрямую зависит от принятой дозы и скорости оказания квалифицированной медицинской помощи. Передозировка протриптилина считается менее опасной, чем передозировка амитриптилина, однако все равно требует неотложной помощи.

Первая помощь

• Немедленно вызвать бригаду скорой медицинской помощи.
• При сохраненном сознании и недавнем приеме (до 1–2 часов) допустимо промывание желудка и прием активированного угля.
• Категорически запрещено вызывать рвоту у пациентов с нарушенным сознанием из-за высокого риска аспирации рвотных масс.

Принципы лечения

Специфического антидота не существует. Лечение проводится в условиях отделения реанимации и включает: непрерывный мониторинг ЭКГ и гемодинамики, обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости — интубация). Для коррекции кардиотоксичности (в частности, расширения комплекса QRS) внутривенно вводится натрия гидрокарбонат. Судороги купируются бензодиазепинами. Гемодиализ неэффективен из-за высокого связывания препарата с белками плазмы и большого объема распределения. Учитывая очень длинный период полувыведения протриптилина, мониторинг состояния пациента может потребоваться в течение нескольких дней.

6. Лекарственное взаимодействие

С другими лекарственными средствами

• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) — абсолютное противопоказание. Совместный прием или назначение протриптилина менее чем через 14 дней после отмены ИМАО (и наоборот) провоцирует тяжелый серотониновый синдром и гиперпиретический криз, угрожающий жизни.
• Ингибиторы изофермента CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, бупропион, хинидин, циметидин) — замедляют метаболизм протриптилина, значительно повышая его концентрацию в крови и риск токсических эффектов. Требуется коррекция дозы и тщательный мониторинг.
• Ингибиторы CYP2C19 и CYP3A4 (флувоксамин, макролиды, азольные антимикотики) — могут умеренно повышать концентрацию протриптилина.
• Другие серотонинергические средства (триптаны, трамадол, литий, зверобой) — повышают риск развития серотонинового синдрома; требуется клинический мониторинг.
• Препараты, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, опиоидные анальгетики, барбитураты) — взаимное усиление седативного эффекта и угнетения дыхания, хотя протриптилин сам по себе обладает минимальной седацией.
• Антиаритмические средства и другие препараты, удлиняющие интервал QT — повышают риск жизнеугрожающих аритмий.
• Антихолинергические средства — суммация побочных эффектов (выраженные запоры, задержка мочи, тахикардия).
• Гипотензивные средства — протриптилин может снижать эффективность антигипертензивной терапии, хотя в меньшей степени, чем амитриптилин.
• Симпатомиметики (эпинефрин, норадреналин) — протриптилин может усиливать прессорные эффекты этих препаратов, что имеет значение при проведении местной анестезии с вазоконстрикторами.

С алкоголем

Совместный прием протриптилина с этанолом категорически запрещен. Алкоголь потенцирует угнетающее действие препарата на центральную нервную систему, многократно повышая риск глубокой седации, угнетения дыхания и комы. Кроме того, сочетание увеличивает нагрузку на печень и может усугублять депрессивную симптоматику.

С БАДами

• Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — обладает собственной серотонинергической активностью, совместный прием с протриптилином значительно повышает риск серотонинового синдрома.
• 5-гидрокситриптофан (5-HTP) и L-триптофан — являются предшественниками серотонина, их добавление к терапии может привести к избыточной стимуляции серотониновых рецепторов.
• Ginkgo biloba и высокие дозы рыбьего жира — могут незначительно повышать риск кровотечений при одновременном использовании с антидепрессантами.

Перед началом приема любых биологически активных добавок на фоне терапии протриптилином необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

7. Итоги

Протриптилин — хорошо изученный трициклический антидепрессант вторичного амина с наиболее выраженным активирующим эффектом среди всех препаратов своего класса. Его мощный психостимулирующий эффект делает препарат особенно ценным при депрессиях с преобладанием психомоторной заторможенности, апатии, гиперсомнии и повышенной утомляемости. Способность снижать аппетит может быть полезной у пациентов с сопутствующим ожирением. Очень длинный период полувыведения обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и удобство применения.

Вместе с тем, назначение протриптилина требует от врача высокой квалификации и тщательного отбора пациентов. Препарат обладает всеми типичными для ТЦА побочными эффектами (антихолинергическими, кардиотоксическими) и имеет множество клинически значимых лекарственных взаимодействий, особенно с ингибиторами изофермента CYP2D6. В Российской Федерации протриптилин в настоящее время не зарегистрирован и не применяется в клинической практике, однако его фармакологические свойства хорошо изучены и представляют интерес для понимания эволюции антидепрессивной терапии. Применение препарата должно осуществляться исключительно под контролем врача-психиатра или невролога с постепенным титрованием дозы и регулярным мониторингом состояния пациента.