Нортриптилин (Nortriptylinum)

Основные показания

Нортриптилин применяется при лечении следующих заболеваний и патологических состояний:

• Депрессивные состояния различной этиологии — депрессивные эпизоды легкой, умеренной и тяжелой степени. Препарат особенно эффективен при депрессиях с умеренно выраженной заторможенностью и сопутствующими болевыми синдромами.
• Нейропатическая боль — хронический болевой синдром, вызванный поражением соматосенсорной нервной системы (диабетическая полинейропатия, постгерпетическая невралгия и другие формы).
• Профилактика мигрени — снижение частоты и интенсивности мигренозных приступов при хронической форме заболевания.
• Ночной энурез — недержание мочи во время сна у детей старше 6 лет после исключения органических причин.
• Хронические болевые синдромы — фибромиалгия, хроническая головная боль напряжения, висцеральные болевые синдромы.
• Синдром раздраженного кишечника (СРК) — в качестве вспомогательной терапии при резистентных формах, преимущественно с болевым компонентом (off-label).

Примечание: В современной клинической практике нортриптилин все чаще рассматривается как препарат первой линии среди трициклических антидепрессантов при хронических болевых синдромах, благодаря более благоприятному профилю переносимости по сравнению с амитриптилином.

Краткая характеристика

Нортриптилин представляет собой синтетический трициклический антидепрессант, относящийся к классу вторичных аминов. Химически он является N-дезметилированным метаболитом амитриптилина, однако в клинической практике применяется как самостоятельный препарат. Выпускается в форме капсул, таблеток и раствора для приема внутрь. Нортриптилин относится к числу наиболее изученных трициклических антидепрессантов с многолетней историей клинического применения.

Ключевой особенностью нортриптилина является его более благоприятный профиль переносимости по сравнению с большинством других ТЦА. Как вторичный амин, он обладает менее выраженным седативным и антихолинергическим действием, чем третичные амины (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). В частности, нортриптилин значительно реже вызывает ортостатическую гипотензию, что делает его предпочтительным выбором у пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Препарат обычно назначают пациентам с депрессией, сопровождающейся хроническими болевыми синдромами, а также при различных формах нейропатической боли и мигрени. Важной особенностью нортриптилина является наличие четко определенного терапевтического окна по концентрации в плазме крови (50–150 нг/мл), что позволяет проводить терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) и индивидуально подбирать оптимальную дозу. Это делает препарат удобным инструментом в руках опытного клинициста.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Основной антидепрессивный эффект нортриптилина обусловлен ингибированием обратного захвата нейромедиаторов серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях нейронов центральной нервной системы. Как и у других ТЦА вторичного амина, у нортриптилина преобладает влияние на норадренергическую систему, что обеспечивает выраженный активирующий компонент действия. В печени препарат частично метаболизируется с образованием 10-гидрокси-нортриптилина, который также обладает фармакологической активностью.

Фармакодинамика

Нортриптилин обладает рядом особенностей, отличающих его от третичных аминов:

• Блокада мускариновых М-холинорецепторов выражена умеренно: сухость во рту, запоры и задержка мочи встречаются реже, чем при приеме амитриптилина.
• Блокада гистаминовых H1-рецепторов менее выражена, что обусловливает меньшую седацию и меньшее влияние на массу тела.
• Блокада альфа-1-адренорецепторов минимальна, благодаря чему ортостатическая гипотензия развивается значительно реже.
• Влияние на сердечную проводимость сохраняется, однако в меньшей степени, чем у амитриптилина.

Клинический антидепрессивный эффект развивается постепенно, обычно через 2–4 недели от начала регулярного приема. Обезболивающий эффект при нейропатической боли может проявляться раньше, в течение первой недели терапии. Важной особенностью является наличие терапевтического окна: концентрации нортриптилина в плазме крови 50–150 нг/мл ассоциированы с оптимальным терапевтическим ответом, тогда как более высокие концентрации могут сопровождаться усилением побочных эффектов без дополнительного улучшения эффективности.

Основные терапевтические эффекты

• Антидепрессивный — улучшение настроения, снижение тоски, ангедонии, панических атак, чувства вины и суицидальных мыслей.
• Активирующий — умеренное повышение уровня энергии и психомоторной активности за счет преобладающего норадренергического компонента.
• Анальгетический — снижение интенсивности хронических болевых синдромов, в том числе нейропатической боли, за счет влияния на нисходящие ингибиторные болевые пути в спинном мозге.
• Антиэнуретический — механизм до конца не изучен, предположительно связан с антихолинергическим действием на мускулатуру мочевого пузыря и изменением архитектуры сна.

Передозировка

Симптомы

Передозировка нортриптилина представляет собой жизнеугрожающее состояние. Клиническая картина классически включает триаду симптомов:

• Кардиотоксичность: синусовая тахикардия, расширение комплекса QRS на ЭКГ, удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, атриовентрикулярные блокады, снижение артериального давления.
• Антихолинергический синдром: расширение зрачков (мидриаз), сухость кожи и слизистых оболочек, гипертермия, отсутствие перистальтики кишечника, острая задержка мочи.
• Угнетение центральной нервной системы: от выраженной сонливости и спутанности сознания до глубокой комы и угнетения дыхания; возможны генерализованные судороги.

Возможные последствия

Наиболее опасными осложнениями являются фатальные нарушения сердечного ритма (фибрилляция желудочков), судорожный статус и тяжелая дыхательная недостаточность. Риск летального исхода напрямую зависит от принятой дозы и скорости оказания квалифицированной медицинской помощи. Передозировка нортриптилина считается менее опасной, чем передозировка амитриптилина, однако все равно требует неотложной помощи.

Первая помощь

• Немедленно вызвать бригаду скорой медицинской помощи.
• При сохраненном сознании и недавнем приеме (до 1–2 часов) допустимо промывание желудка и прием активированного угля.
• Категорически запрещено вызывать рвоту у пациентов с нарушенным сознанием из-за высокого риска аспирации рвотных масс.

Принципы лечения

Специфического антидота не существует. Лечение проводится в условиях отделения реанимации и включает: непрерывный мониторинг ЭКГ и гемодинамики, обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости — интубация). Для коррекции кардиотоксичности (в частности, расширения комплекса QRS) внутривенно вводится натрия гидрокарбонат. Судороги купируются бензодиазепинами. Гемодиализ неэффективен из-за высокого связывания препарата с белками плазмы и большого объема распределения.

6. Лекарственное взаимодействие

С другими лекарственными средствами

• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) — абсолютное противопоказание. Совместный прием или назначение нортриптилина менее чем через 14 дней после отмены ИМАО (и наоборот) провоцирует тяжелый серотониновый синдром и гиперпиретический криз, угрожающий жизни.
• Ингибиторы изофермента CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, бупропион, хинидин, циметидин) — замедляют метаболизм нортриптилина, значительно повышая его концентрацию в крови и риск токсических эффектов. Требуется коррекция дозы и тщательный мониторинг, в идеале — проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ).
• Ингибиторы CYP1A2 и CYP3A4 (флувоксамин, макролиды, азольные антимикотики) — могут умеренно повышать концентрацию нортриптилина.
• Другие серотонинергические средства (триптаны, трамадол, литий, зверобой) — повышают риск развития серотонинового синдрома; требуется клинический мониторинг.
• Препараты, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, опиоидные анальгетики, барбитураты) — взаимное усиление седативного эффекта и угнетения дыхания.
• Антиаритмические средства и другие препараты, удлиняющие интервал QT — повышают риск жизнеугрожающих аритмий.
• Антихолинергические средства — суммация побочных эффектов (выраженные запоры, задержка мочи, тахикардия).
• Гипотензивные средства — нортриптилин может снижать эффективность антигипертензивной терапии, хотя в меньшей степени, чем амитриптилин.

С алкоголем

Совместный прием нортриптилина с этанолом категорически запрещен. Алкоголь потенцирует угнетающее действие препарата на центральную нервную систему, многократно повышая риск глубокой седации, угнетения дыхания и комы. Кроме того, сочетание увеличивает нагрузку на печень и может усугублять депрессивную симптоматику.

С БАДами

• Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — обладает собственной серотонинергической активностью, совместный прием с нортриптилином значительно повышает риск серотонинового синдрома.
• 5-гидрокситриптофан (5-HTP) и L-триптофан — являются предшественниками серотонина, их добавление к терапии может привести к избыточной стимуляции серотониновых рецепторов.
• Ginkgo biloba и высокие дозы рыбьего жира — могут незначительно повышать риск кровотечений при одновременном использовании с антидепрессантами.

Перед началом приема любых биологически активных добавок на фоне терапии нортриптилином необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Итоги

Нортриптилин — хорошо изученный трициклический антидепрессант вторичного амина, занимающий важное место в современной клинической практике благодаря более благоприятному профилю переносимости по сравнению с большинством других ТЦА. Меньшая выраженность седативного, антихолинергического и гипотензивного действия делает препарат предпочтительным выбором у пациентов пожилого возраста, лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и при длительной терапии хронических болевых синдромов.

Вместе с тем, назначение нортриптилина требует от врача высокой квалификации и тщательного отбора пациентов. Наличие четко определенного терапевтического окна по концентрации в плазме крови (50–150 нг/мл) позволяет проводить терапевтический лекарственный мониторинг и индивидуально подбирать оптимальную дозу. Препарат метаболизируется преимущественно через изофермент CYP2D6, что обусловливает множество клинически значимых лекарственных взаимодействий. Применение нортриптилина должно осуществляться исключительно под контролем врача-психиатра или невролога с постепенным титрованием дозы и регулярным мониторингом состояния пациента.