Милнаципран (Milnacipranum)

Основные показания

Милнаципран официально зарегистрирован и применяется при следующих состояниях:

• Большое депрессивное расстройство (БДР) — депрессивные эпизоды легкой, умеренной и тяжелой степени. Препарат эффективен как для купирования острой фазы заболевания, так и для проведения длительной поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов.

Примечание: В ряде стран (в частности, во Франции) милнаципран официально зарегистрирован для лечения фибромиалгии — хронического болевого синдрома, сопровождающегося генерализованной мышечно-скелетной болью, утомляемостью и нарушениями сна. В США для терапии фибромиалгии используется левомилнаципран (очищенный S-энантиомер милнаципрана). В Российской Федерации использование милнаципрана при фибромиалгии и хронических болевых синдромах возможно только в рамках практики применения вне зарегистрированных показаний (off-label) по решению лечащего врача.

Краткая характеристика

Милнаципран представляет собой синтетический антидепрессант, относящийся к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Препарат был синтезирован в 1980-х годах и получил широкое клиническое применение в Европе, в первую очередь во Франции. Выпускается в форме таблеток и капсул для перорального приема.

Уникальной особенностью милнаципрана, отличающей его от других представителей группы СИОЗСН, является выраженное преобладание норадренергического компонента действия. Соотношение ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина у милнаципрана составляет примерно 1:3–1:4 в пользу норадреналина. Это обеспечивает препарату более выраженный активирующий и анальгетический эффекты по сравнению с другими СИОЗСН, а также делает его особенно эффективным при депрессиях с преобладанием апатии, психомоторной заторможенности и хронической боли.

К числу важных фармакокинетических особенностей милнаципрана относятся относительно короткий период полувыведения (около 4–6 часов), что требует двукратного приема в течение суток, и преимущественно почечный путь выведения. Препарат практически не метаболизируется системой цитохрома P450, что обусловливает минимальный риск лекарственных взаимодействий и делает его удобным выбором для пациентов с полипрагмазией. Милнаципран обычно назначают пациентам с депрессией, сопровождающейся выраженной астенией, болевыми синдромами, а также лицам, нуждающимся в активирующем действии антидепрессанта.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Терапевтический эффект милнаципрана реализуется за счет одновременного ингибирования обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (НА) в центральной нервной системе. Препарат связывается с соответствующими транспортными белками (SERT и NET) на пресинаптических мембранах нейронов, предотвращая обратное всасывание нейромедиаторов из синаптической щели. В отличие от других СИОЗСН, милнаципран обладает более высоким сродством к норадреналиновому транспортёру, что обеспечивает преобладание норадренергического компонента действия. Влияние на обратный захват дофамина в терапевтических дозах клинически незначимо.

Фармакодинамика

Милнаципран обладает очень низким сродством к мускариновым холинергическим, гистаминовым H1 и альфа1-адренергическим рецепторам. Благодаря этому профиль побочных эффектов препарата благоприятен: он практически не вызывает сухости во рту, задержки мочи, выраженной седации или ортостатической гипотензии, характерных для трициклических антидепрессантов.

Как и у других антидепрессантов, клинический эффект милнаципрана развивается отсроченно (через 2–4 недели регулярного приема). Это связано с нейроадаптацией, в частности с десенситизацией пресинаптических ауторецепторов (5-HT1A и α2-адренорецепторов), что в конечном итоге приводит к устойчивому усилению серотонинергической и норадренергической передачи.

Важной особенностью является минимальное влияние милнаципрана на изоферменты системы цитохрома P450. Препарат метаболизируется преимущественно путем глюкуронидации и выводится почками (около 55% в неизмененном виде). Это делает его фармакокинетику предсказуемой и снижает риск лекарственных взаимодействий. Однако у пациентов с тяжелым нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Основные терапевтические эффекты

• Антидепрессивный — постепенное улучшение настроения, снижение тоски, ангедонии, чувства вины и суицидальных мыслей.
• Активирующий — выраженное повышение уровня энергии, мотивации и психомоторной активности за счет преобладающего норадренергического компонента действия.
• Анксиолитический — умеренное снижение уровня тревоги и психического напряжения.
• Анальгетический — снижение интенсивности хронических болевых синдромов, в том числе нейропатической и скелетно-мышечной боли, за счет норадренергического компонента действия и влияния на нисходящие ингибиторные болевые пути.

Передозировка

Симптомы

Клиническая картина передозировки милнаципрана зависит от принятой дозы и наличия сопутствующих веществ. Наиболее характерные проявления включают:

• выраженную тахикардию и повышение артериального давления;
• тошноту, рвоту, сухость во рту;
• сонливость, головокружение, спутанность сознания;
• тремор, миоклонус, гиперрефлексию;
• в тяжелых случаях — судорожный синдром, признаки серотонинового синдрома (гипертермия, ригидность мышц, вегетативная нестабильность), угнетение сознания вплоть до комы;
• редко — удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

Возможные последствия

Изолированная передозировка милнаципрана, как правило, имеет благоприятный прогноз и редко приводит к летальному исходу. Однако риск тяжелых осложнений, таких как судороги или злокачественный серотониновый синдром, многократно возрастает при комбинированной передозировке с алкоголем, ингибиторами МАО или другими психотропными препаратами.

Первая помощь

• Немедленно вызвать бригаду скорой медицинской помощи.
• Обеспечить проходимость дыхательных путей и контроль жизненно важных функций.
• При недавнем приеме (в течение 1–2 часов) допустимо промывание желудка и прием активированного угля.
• Не вызывать рвоту у пациентов с нарушенным сознанием во избежание аспирации рвотных масс.

Принципы лечения

Специфический антидот к милнаципрану не разработан. Терапия в условиях стационара носит симптоматический и поддерживающий характер: непрерывный мониторинг ЭКГ и гемодинамики, коррекция водно-электролитного баланса, купирование судорог бензодиазепинами. При развитии серотонинового синдрома применяют ципрогептадин и меры по активному охлаждению организма. Гемодиализ малоэффективен из-за большого объема распределения препарата.

Лекарственное взаимодействие

С другими лекарственными средствами

• Ингибиторы МАО (ИМАО) — абсолютная комбинационная противопоказанность. Совместный прием или назначение милнаципрана менее чем через 14 дней после отмены ИМАО (и наоборот) может спровоцировать тяжелый, потенциально летальный серотониновый синдром.
• Другие серотонинергические средства (триптаны, трамадол, литий, другие антидепрессанты) — повышают риск развития серотонинового синдрома; требуется тщательный клинический мониторинг.
• Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и антикоагулянты — взаимное усиление риска кровотечений, преимущественно желудочно-кишечных, из-за нарушения функции тромбоцитов на фоне приема СИОЗСН.
• Препараты, влияющие на функцию почек — поскольку милнаципран выводится преимущественно почками, одновременный прием препаратов, значительно изменяющих клиренс креатинина, может потребовать коррекции дозы антидепрессанта.
• Эпинефрин и норадреналин — милнаципран может усиливать прессорные эффекты этих препаратов, что имеет значение при проведении местной анестезии с вазоконстрикторами или в реанимационной практике.

Важное преимущество: В отличие от многих других антидепрессантов, милнаципран практически не влияет на изоферменты системы цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), что делает его удобным выбором для пациентов, принимающих множество сопутствующих лекарств.

С алкоголем

Совместный прием милнаципрана с этанолом категорически не рекомендуется. Алкоголь усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему, повышает риск когнитивных нарушений и психомоторной заторможенности. Кроме того, употребление алкоголя нивелирует терапевтический эффект антидепрессанта и может провоцировать ухудшение течения депрессии.

С БАДами

• Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — обладает собственной серотонинергической активностью, совместный прием с милнаципраном значительно повышает риск серотонинового синдрома.
• 5-гидрокситриптофан (5-HTP) и L-триптофан — являются предшественниками серотонина, их добавление к терапии может привести к избыточной стимуляции серотониновых рецепторов.

Перед началом приема любых биологически активных добавок на фоне терапии милнаципраном необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Итоги

Милнаципран — хорошо изученный антидепрессант группы СИОЗСН с выраженным преобладанием норадренергического компонента действия, что обеспечивает ему мощный активирующий и анальгетический эффекты. Эти свойства делают препарат особенно востребованным при депрессиях с преобладанием апатии, психомоторной заторможенности, а также при коморбидных хронических болевых синдромах. Минимальное влияние на систему цитохрома P450 и преимущественно почечный путь выведения обусловливают предсказуемую фармакокинетику и низкий риск лекарственных взаимодействий.

Вместе с тем, назначение милнаципрана требует учета его короткого периода полувыведения, что диктует необходимость двукратного приема в течение суток и повышает риск синдрома отмены при пропуске доз или резком прекращении терапии. Как и другие препараты группы СИОЗСН, милнаципран может вызывать дозозависимое повышение артериального давления, требующее мониторинга у пациентов с артериальной гипертензией. Применение препарата должно осуществляться исключительно под контролем врача-психиатра с постепенным титрованием дозы и плановой коррекцией схемы лечения.