Флуоксетин (Fluoxetinum)

Основные показания

Флуоксетин назначается при следующих заболеваниях и патологических состояниях:

• Большое депрессивное расстройство — эпизоды умеренной и тяжёлой степени, в том числе с сопутствующей тревогой и нарушениями сна.
• Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) — навязчивые мысли и повторяющиеся действия, существенно снижающие качество жизни.
• Нервная булимия — в составе комплексной терапии для уменьшения частоты эпизодов переедания и компенсаторного очищения.
• Паническое расстройство — с агорафобией или без неё; флуоксетин может применяться как препарат первой или второй линии.
• Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) — в ряде стран зарегистрирован для данной нозологии; в российской практике используется off-label.
• Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — применение допустимо по решению лечащего врача, хотя в официальных российских показаниях данная нозология, как правило, не фигурирует.

Решение о назначении флуоксетина при каждом конкретном состоянии принимает врач-психиатр или психотерапевт с учётом клинической картины, сопутствующих заболеваний и индивидуальной переносимости.

Краткая характеристика

Флуоксетин — синтетический антидепрессант, принадлежащий к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Он стал первым представителем этой группы, получившим широкое клиническое применение в конце 1980-х годов, и до настоящего времени остаётся одним из наиболее изученных препаратов в психиатрии и психотерапии. Выпускается преимущественно в форме капсул и таблеток для приёма внутрь.

Основной терапевтический эффект флуоксетина связан с повышением концентрации серотонина в синаптической щели центральной нервной системы. В отличие от трициклических антидепрессантов, препарат практически не воздействует на холинергические, гистаминовые и альфа-адренергические рецепторы, что обусловливает более благоприятный профиль переносимости и меньшую частоту таких побочных явлений, как сухость во рту, седация и ортостатическая гипотензия.

Флуоксетин назначают как для купирования острых эпизодов, так и для поддерживающей терапии, направленной на профилактику рецидивов. Особенностью препарата является длительный период полувыведения активного метаболита норфлуоксетина, что обеспечивает стабильную концентрацию вещества в крови и снижает риск синдрома отмены при пропуске приёма. Благодаря активирующему компоненту действия флуоксетин нередко становится препаратом выбора при депрессиях с выраженной апатией, заторможенностью и гиперсомнией.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Флуоксетин избирательно блокирует белок-транспортёр серотонина (SERT), расположенный на пресинаптической мембране серотонинергических нейронов. В результате обратный захват серотонина из синаптической щели замедляется, и концентрация нейромедиатора в зоне постсинаптических рецепторов возрастает. Влияние на обратный захват норадреналина и дофамина минимально и клинически значимым не считается при стандартных терапевтических дозах.

Фармакодинамика

Помимо прямого ингибирования SERT, флуоксетин при длительном применении вызывает десенситизацию пресинаптических 5-HT1A-ауторецепторов и 5-HT1B-терминальных ауторецепторов. Этот адаптационный процесс, занимающий от двух до четырёх недель, во многом объясняет отсроченное наступление клинического антидепрессивного эффекта. Также описано слабое антагонистическое действие на 5-HT2C-рецепторы, что может вносить вклад в анксиолитический и активирующий компоненты терапевтического ответа.

Флуоксетин является мощным ингибитором изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450, что имеет существенное значение при оценке лекарственного взаимодействия (см. раздел 6).

Основные терапевтические эффекты

• Антидепрессивный — постепенное уменьшение подавленного настроения, ангедонии, чувства безнадёжности.
• Анксиолитический — снижение уровня тревоги, в том числе при панических атаках и генерализованном тревожном расстройстве (сопутствующем депрессии).
• Антиобсессивный — уменьшение частоты и интенсивности навязчивых мыслей и компульсий.
• Антибулимический — снижение импульсивного влечения к перееданию.
• Активирующий — повышение уровня энергии и психомоторной активности, что особенно востребовано при апатических и адинамических депрессиях.

Передозировка

Симптомы

Клиническая картина передозировки флуоксетина варьирует в зависимости от принятой дозы и сочетания с другими веществами. Наиболее часто наблюдаются:

• тошнота, рвота, диарея;
• возбуждение, тремор, беспокойство;
• тахикардия, реже — брадикардия;
• сонливость, спутанность сознания, в тяжёлых случаях — кома;
• судорожный синдром (тонико-клонические судороги);
• признаки серотонинового синдрома: гипертермия, миоклонус, ригидность мышц, вегетативная нестабильность;
• нарушения сердечного ритма, включая удлинение интервала QT (при массивных дозах).

Возможные последствия

Изолированная передозировка флуоксетина, как правило, протекает благоприятно и редко приводит к летальному исходу. Однако сочетание с трициклическими антидепрессантами, ИМАО, литием или алкоголем значительно повышает риск жизнеугрожающих осложнений, включая злокачественный серотониновый синдром, эпилептический статус и фатальные аритмии.

Первая помощь

• Немедленно вызвать скорую медицинскую помощь.
• Обеспечить проходимость дыхательных путей, уложить пациента на бок для профилактики аспирации рвотных масс.
• При недавнем приёме (до 1–2 часов) допустимо промывание желудка и назначение активированного угля (1 г/кг массы тела).
• Не вызывать рвоту у пациента с нарушенным сознанием.

Принципы лечения

Специфического антидота к флуоксетину не существует. Терапия в стационаре носит симптоматический и поддерживающий характер: мониторинг ЭКГ и жизненно важных функций, коррекция электролитных нарушений, купирование судорог бензодиазепинами, при серотониновом синдроме — ципрогептадин. Форсированный диурез и гемодиализ малоэффективны из-за большого объёма распределения препарата и его прочного связывания с белками плазмы.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Ингибиторы МАО (ИМАО) — абсолютная комбинационная контраиндикация. Совместный приём или назначение флуоксетина в течение 14 дней после отмены ИМАО (и наоборот — менее 5 недель после отмены флуоксетина) может вызвать тяжёлый серотониновый синдром с летальным исходом.
• Триптаны (суматриптан, золмитриптан и др.) — повышение риска серотонинового синдрома; при необходимости совместного применения требуется тщательный мониторинг.
• Трамадол, петидин, фентанил — усиление серотонинергической активности, описаны случаи серотонинового синдрома.
• Литий — взаимное усиление серотонинергических эффектов; рекомендуется контроль концентрации лития в крови.
• Антикоагулянты (варфарин) и НПВС — повышение риска желудочно-кишечных кровотечений за счёт нарушения тромбоцитарной агрегации на фоне СИОЗС.
• Препараты, метаболизируемые CYP2D6 (метопролол, рисперидон, галоперидол, трициклические антидепрессанты, кодеин, тамоксифен) — флуоксетин существенно замедляет их метаболизм, что ведёт к повышению плазменных концентраций и усилению побочных эффектов.
• Бензодиазепины (диазепам, алпразолам) — возможно замедление их выведения и усиление седативного эффекта.
• Гипогликемические средства — флуоксетин может усиливать действие инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов, повышая риск гипогликемии.

Взаимодействие с алкоголем

Сочетание флуоксетина с этанолом не рекомендуется. Алкоголь усиливает угнетающее влияние на центральную нервную систему, повышает риск когнитивных нарушений и психомоторной заторможенности. Кроме того, систематическое употребление алкоголя снижает эффективность антидепрессивной терапии и может усугублять течение депрессии.

Взаимодействие с БАДами и растительными средствами

• Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — обладает собственной серотонинергической активностью; совместный приём с флуоксетином значительно повышает риск серотонинового синдрома.
• 5-гидрокситриптофан (5-HTP) и L-триптофан — усиливают синтез серотонина, что в комбинации с СИОЗС может привести к избыточной серотонинергической стимуляции.
• S-аденозилметионин (SAMe) — описаны отдельные случаи серотонинового синдрома при сочетании с антидепрессантами.

Перед началом приёма любых биологически активных добавок на фоне терапии флуоксетином необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Итоги

Флуоксетин — хорошо изученный антидепрессант из группы СИОЗС с доказанной эффективностью при депрессивных, обсессивно-компульсивных и булимических расстройствах. Длительный период полувыведения, относительно благоприятный профиль переносимости и минимальное влияние на холинергические и гистаминовые рецепторы делают его удобным препаратом как для стартовой, так и для поддерживающей терапии. Активирующий компонент действия позволяет целенаправленно использовать флуоксетин при адинамических и апатических вариантах депрессии.

Вместе с тем длительный период выведения требует особой осторожности при смене антидепрессанта и создаёт риск кумуляции у пациентов с печёночной недостаточностью. Мощное ингибирование CYP2D6 обусловливает множество клинически значимых лекарственных взаимодействий, которые необходимо учитывать при назначении сопутствующей терапии. Как и любой рецептурный психотропный препарат, флуоксетин должен применяться исключительно под контролем квалифицированного врача-психиатра.