Агомелатин (Agomelatinum)

Основные показания

Агомелатин применяется в клинической практике для лечения следующих состояний:

• Большое депрессивное расстройство (БДР) — депрессивные эпизоды легкой, умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов. Препарат эффективен как для купирования острой фазы заболевания, так и для проведения длительной поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов.
• Депрессии, сопровождающиеся нарушениями сна — благодаря своему механизму действия препарат особенно показан пациентам с инсомнией, ранними пробуждениями и нарушением циркадных ритмов на фоне депрессии.

Примечание: В некоторых странах проводились исследования эффективности агомелатина при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), однако основным и единственным официально зарегистрированным показанием в большинстве юрисдикций, включая Российскую Федерацию, остается большое депрессивное расстройство.

Краткая характеристика

Агомелатин представляет собой синтетический антидепрессант с принципиально иным, по сравнению с классическими препаратами, механизмом действия. Он не является ингибитором обратного захвата серотонина или норадреналина. Вместо этого препарат действует как агонист мелатониновых рецепторов (MT1 и MT2) и антагонист серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ2С. Выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, для перорального применения.

Главной особенностью агомелатина является его способность синхронизировать нарушенные при депрессии циркадные ритмы, нормализуя архитектуру сна без эффекта дневной седации. Блокада 5-НТ2С-рецепторов в лобной коре головного мозга способствует увеличению высвобождения дофамина и норадреналина, что обеспечивает антидепрессивный эффект. При этом препарат не влияет на гистаминовые, холинергические или адренергические рецепторы.

Благодаря такому профилю агомелатин не вызывает типичных для многих антидепрессантов побочных эффектов: он не приводит к увеличению массы тела, не провоцирует сексуальную дисфункцию и не вызывает выраженного синдрома отмены. Однако критически важным аспектом терапии является потенциальная гепатотоксичность препарата, что делает обязательным регулярный контроль биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ) до начала лечения и в процессе терапии.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Терапевтический эффект агомелатина реализуется за счет двойного механизма. Во-первых, он является мощным агонистом мелатониновых рецепторов MT1 и MT2, расположенных в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, что способствует восстановлению нормальных циклов сна и бодрствования. Во-вторых, он выступает в роли антагониста серотониновых рецепторов 5-НТ2С. Блокада этих рецепторов, которые в норме тормозят высвобождение норадреналина и дофамина, приводит к увеличению концентрации данных нейромедиаторов в префронтальной коре, что и обеспечивает антидепрессивное действие.

Фармакодинамика

Агомелатин не обладает сродством к рецепторам альфа- и бета-адренорецепторов, гистаминовых, дофаминовых или мускариновых холинорецепторов. Он также не ингибирует обратный захват моноаминов. Это объясняет отсутствие таких побочных эффектов, как сухость во рту, тахикардия, седация или сексуальная дисфункция.

Препарат быстро абсорбируется после приема внутрь, но подвергается интенсивному метаболизму «первого прохождения» через печень с участием преимущественно изофермента CYP1A4 и в меньшей степени CYP2C9. Период полувыведения очень короткий (1–2 часа), однако фармакодинамический эффект сохраняется в течение 24 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

Основные терапевтические эффекты

• Антидепрессивный — улучшение настроения, снижение тоски, ангедонии и восстановление мотивации.
• Хронобиологический (нормализующий сон) — сокращение времени засыпания, улучшение качества сна и облегчение утреннего пробуждения без чувства разбитости.
• Анксиолитический — умеренное снижение уровня тревоги, часто сопутствующей депрессивным эпизодам.

Передозировка

Симптомы

Опыт применения агомелатина показывает, что препарат обладает широким терапевтическим окном. При передозировке (прием до 800 мг) симптомы, как правило, носят умеренный характер и включают:

• боль в эпигастральной области, тошноту;
• головокружение, повышенную утомляемость;
• возбуждение, тревогу;
• цианоз (посинение кожных покровов) и общее недомогание.

Возможные последствия

Тяжелые или жизнеугрожающие последствия при изолированной передозировке агомелатина не описаны. Однако теоретически возможно повышение активности печеночных ферментов. Риск осложнений возрастает при одновременном приеме других препаратов, метаболизирующихся через печень.

Первая помощь

• Обратиться за медицинской помощью.
• При недавнем приеме (в течение 1–2 часов) возможно промывание желудка и прием активированного угля.

Принципы лечения

Специфический антидот к агомелатину не разработан. Лечение носит симптоматический характер: мониторинг жизненно важных функций и биохимических показателей крови (особенно печеночных проб). В условиях стационара проводится поддерживающая терапия. Гемодиализ неэффективен из-за высокого связывания препарата с белками плазмы.

Лекарственное взаимодействие

С другими лекарственными средствами

• Сильные ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) — абсолютно противопоказаны. Они значительно замедляют метаболизм агомелатина, повышая его концентрацию в крови в десятки раз, что многократно увеличивает риск гепатотоксичности.
• Умеренные ингибиторы CYP1A2 (эстрогены, включая оральные контрацептивы) — могут повышать экспозицию агомелатина в несколько раз. При совместном применении требуется осторожность и клинический мониторинг.
• Индукторы CYP1A2 (рифампицин, курение табака) — могут ускорять метаболизм агомелатина, снижая его концентрацию в плазме и, как следствие, терапевтическую эффективность.
• Препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируемые CYP1A2 или CYP2C9 (теофиллин, варфарин) — агомелатин не оказывает клинически значимого влияния на их фармакокинетику, однако мониторинг МНО при приеме варфарина всегда рекомендован при изменении терапии.

С алкоголем

Совместный прием агомелатина с этанолом не рекомендуется. Алкоголь создает дополнительную нагрузку на печень, что в сочетании с потенциальной гепатотоксичностью агомелатина может повысить риск повреждения гепатоцитов. Кроме того, алкоголь является депрессантом и может нивелировать терапевтический эффект антидепрессанта.

С БАДами

• Зверобой продырявленный — является индуктором ферментов печени и может снижать концентрацию агомелатина, делая лечение неэффективным.
• Мелатонин — совместный прием не рекомендуется из-за потенцирования эффектов на мелатониновые рецепторы, хотя строгих запретов нет, целесообразность такой комбинации должен оценивать врач.

Перед началом приема любых биологически активных добавок необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Итоги

Агомелатин — современный антидепрессант с уникальным механизмом действия, который эффективно купирует симптомы депрессии, одновременно нормализуя нарушенные циркадные ритмы и архитектуру сна. Его главными преимуществами являются отсутствие влияния на массу тела, минимальный риск сексуальной дисфункции и отсутствие выраженного синдрома отмены, что делает его препаратом выбора для многих пациентов, чувствительных к побочным эффектам классических СИОЗС.

Вместе с тем, применение агомелатина требует строгой дисциплины и медицинского контроля. Обязательным условием терапии является регулярный мониторинг функции печени (определение уровня АЛТ и АСТ) до начала лечения, а также на 3-й, 6-й, 12-й и 24-й неделях терапии. Наличие заболеваний печени в анамнезе требует особой осторожности или является противопоказанием. Назначение и контроль лечения должны осуществляться исключительно врачом-психиатром.